Bağırsaklarımızdaki yararlı bakterilerin, bağışıklık sistemi ile karşılıklı etkileşimi ve bu etkileşimin bozulması sonucu açığa çıkan hastalıklar, son zamanların oldukça gözde konularından. Bizim ele alacağımız soru ise: Bağırsaklarımızda yerleşik mikroplar ile nasıl dostça yaşıyoruz?
Düşünülenin aksine bakteri türlerinin hepsi tehlikeli değildir, aksine bazıları sağlığımız için yararlıdır. Bağırsaklarımızdaki yararlı bakterilerin, bağışıklık sistemi ile karşılıklı etkileşimi ve bu etkileşimin bozulması sonucu açığa çıkan hastalıklar, son zamanların oldukça gözde konularından. Bizim ele alacağımız soru ise: Bağırsaklarımızda yerleşik mikroplar ile nasıl dostça yaşıyoruz?
Bağırsak Mikrobiyotası Nedir?
Bağırsaklarımızdaki bakterilerin sayısının, galaksimizdeki yıldızların sayısından daha fazla olduğunu biliyor muydunuz? Samanyolu’nda 100-400 milyon yıldız bulunurken her insan, çoğu bağırsaklarda yaşayan 100 trilyon mikrop taşımaktadır.(1) Yani, bağırsaklarımız çıplak gözle görünemeyecek kadar küçük canlılardan oluşan bu büyük mikrobiyotaya ev sahipliği yapmaktadır. Mikrobiyotanın çoğunluğunu bakteriler oluşturur. Bağırsak mikroplarının; konakçı bağışıklık gelişimini, bağışıklık tepkilerini ve inflamatuar bağırsak hastalığı, tip 2 diyabet ve obezite gibi hastalıklara duyarlılığı etkilediğine dair kanıtlar gittikçe artmaktadır Tersine, konakçı faktörler de mikropları etkileyebilir, bu da hastalık duyarlılığının değişimine yol açar.
Bağışıklık Sistemi Nasıl İşler?
Bağışıklık sistemimiz, tehlike durumunda alarma geçer ve vücudumuzu korumak için inflamasyon yanıtını başlatır. Bağışıklık sisteminin düzenlenmesinde çok hassas bir denge söz konusudur. Bağışıklık hücrelerimiz, vücudumuz için tehdit oluşturan etkenlerle karşılaştığında etkinleşmeli ama herhangi bir tehdit olmadığında dizginlenmelidir. Çünkü bağışıklık sisteminin düşmanlarla savaşmak için etkili silahları vardır ve herhangi bir tehlike yokken bu silahların ortaya çıkması kendi hücre ve dokularımıza zarar verebilir. Bağışıklık yanıtında aracı madde olarak başlıca sitokinler görev alır. Bağışıklık sistemi, birbirleriyle etkileşim halinde çok farklı bileşenden oluşmaktadır:
Bağışıklık sistemimiz, “Doğal Bağışıklık” ve “Edinsel Bağışıklık” olmak üzere yapı ve fonksiyonlarına göre iki ana başlığa ayrılmaktadır. Doğal bağışıklık hücrelerimiz, bizi düşmanlardan korumak için her zaman uyanıktır ve mikropların vücudumuza girişini engeller, girmeyi başaranları yok eder. Yani enfeksiyonlara karşı ilk koruyucu engeli oluşturur. Doğal bağışıklığın yapıtaşlarını; epitel tabakası, dokulardaki hücreler (makrofajlar, dendiritik hücreler ve diğerleri), doğal öldürücü hücreler ve plazma proteinleri oluşturur.
Eğer mikroplar epitel bariyeri aşıp lenfoid organlara taşınırsa edinsel bağışıklık hücreleri olan T ve B lenfositleri etkinleşir. Devreye daha yavaş girer ancak enfeksiyonlara karşı daha özgül ve etkin savunma sağlar. B hücreleri, hücre dışındaki mikropları antikorlar aracılığıyla yok eder. Sitotoksik T hücreleri, dendritik hücreler tarafından sunulan antijenler ile etkinleşir ve hücre içi mikropları öldürür. Yardımcı T hücreleri ise mikrobun öldürülmesinde etkili hücrelerin etkinleşmesini sağlayan sitokinleri salgılar.
Edinsel bağışıklığı, doğal bağışıklıktan ayıran iki önemli özellik vardır: Özgüllük ve bellek. Özgüllük kavramı, farklı antijenleri hedef alan yanıt oluşturmayı anlatır. Bellek özelliği ise aynı antijenle yineleyen karşılaşmalarda daha hızlı ve güçlü bağışıklık yanıtına neden olur.
Bağırsak Homeostazı Nedir?
Bağışıklık sistemimiz, patojen (hastalık yapan) bakterileri düşman olarak algılayıp onları yok etmek için harekete geçer. Bağırsaklarımızda yaşayan bakterileri ise görmezden gelir – tolere eder. Bu görmezden gelme, tamamen gözlerini kapamak demek değildir. Bağırsak bağışıklık sistemi, yerleşik mikrobiyotayı sürekli gözetim altında tutar. Çok sayıda mikrobun aşırı çoğalması ve bağırsak dokusuna zarar vermesi önlenir. Bağırsak homeostazı olarak adlandırılan bu durum, çok sayıda farklı mekanizma ile gerçekleşir. Bu mekanizmalar savunma ve tolerans mekanizmaları olarak iki ana başlığa ayrılabilir.(2)
Savunma mekanizmalarında öncelikle epitel hücreleri yer alır. Epitel hücrelerimiz, aralarındaki sıkı bağlantılar ile, bağırsak lümenindeki bakteriler ile dokularımız arasında fiziksel bir bariyerdir. Bağırsak epitel hücreleri arasında bazı özelleşmiş hücreler vardır. Bu hücreler mukus ve antimikrobiyal proteinler salgılayarak patojen ve aşırı çoğalmış bakterilerin dokuya girişini engeller. Bağırsak dokusunu korumada, doğal bağışıklık kadar edinsel bağışıklık da etkilidir. B hücreleri, İmmünoglobulinA (IgA) üreterek ek savunma sağlar. Dendritik hücreler, bakterilerle ilişkili proteinleri T hücrelerine sunar ve savunmada rol oynayan T hücre alt gruplarına farklılaşmalarına neden olurlar.
Peki, bağışıklık hücrelerimiz bağırsaklarımızdaki yararlı bakterilere neden saldırmaz? Savunma mekanizmalarında yer alan hücreler, tolerans mekanizmalarında da yer alır. Bağırsak ortamındaki konak-mikrop etkileşimleri, inflamasyon yanıtlarının azalması yönünde etki gösterebilir. Bağırsaklarımızdaki yerleşik bakteriler, bağışıklık hücrelerinin üzerinde yer alan reseptörler aracılığıyla algılanır ve IL-10, TGF-β ve retinoik asit gibi inflamasyon karşıtı sitokinler salgılanır. Oysa aynı hücre reseptörleri, patojen mikroorganizmaları algılayıp aktive olduğunda inflamasyona neden olan sitokinler salgılanmaktadır. Bağışıklık hücrelerinin patojen ve yararlı bakterileri nasıl ayırt ettiği kesin olarak bilinmemektedir. Dendritik hücreler tarafından T hücrelerine sunulan yerleşik bağırsak bakteri proteinleri, inflamasyonu sınırlandıran bir etkiye sahip olan düzenleyici T hücrelerine farklılaşmasına neden olur.
ILC Hücreleri Yararlı Bakterilere Saldırma Potansiyeli Olan T Hücrelerini Yok Ediyor
Bağırsakta doğal lenfoid hücre-3 (ILC3)‘lerin kaybı ve sonuç olarak IL-22 üretiminin azalmasının bağırsak mikrobiyotasını olumsuz yönde etkilediği gösterildi ve konak-mikrobiyota etkileşimlerinde ILC-3 hücrelerinin önemi anlaşıldı. (3)
ILC3’ler, bağırsakta yerleşik bakterilerin yayılmasını önlemek ve aynı zamanda bu bakterilere karşı oluşacak aşırı bağışıklık yanıtlarını sınırlamak için çeşitli bağışıklık hücreleriyle etkileşime girer:(4)
-Örneğin, ILC3’ler B hücrelerini aktive edebilir ve IgA üretimini tetikleyebilir. (Savunma Mekanizması)
-Ayrıca, ILC3’ler bağırsakta yerleşik bakterilere karşı oluşacak olası T hücre yanıtlarını kısıtlayabilir. (Tolerans Mekanizması)
Bağışıklık sisteminin önemli özelliklerinden biri, kendinden olan ile yabancı olanı ayırt edebilmesidir. Bu sayede kendi konak hücrelerine saldırmaz. İmmünolojik tolerans olarak adlandırılan bu durum, bağışıklık hücrelerinin eğitilmesini içerir. Örneğin timusta T hücrelerine vücudumuzdaki proteinler sunulur. Daha sonra işlev görmesi için vücudumuzda dolaşırken öz proteinlerini tanıdığı için yanıtsız kalır. T hücrelerinin kendi öz proteinlerine tepki oluşturması, T hücresinin ölümü ya da düzenleyici T hücreleri tarafından baskılanmasıyla sonuçlanır. Bu mekanizmaların başarısız olması durumunda ise bağışıklık sistemi kendi hücre ve dokularına saldırabilir ve ortaya otoimmün hastalıklar çıkabilir. Buna benzer bir mekanizmanın bağırsak mikrobiyotası için de geçerli olabileceği bulundu.
ILC3 hücreleri, bağırsaklarımızda yaşayan bakterilerle ilişkili proteinleri T hücrelerine sunar. T hücreleri, bu sayede eğitilerek yararlı bakterilere saldırmamayı öğrenir. Araştırmacıların fareleri kullanarak yaptığı çalışmada, ILC’lerin, yararlı bakterilere saldırma potansiyeli olan T hücrelerini yok ettiğini ve ILC işlevinin bozulmasının ciddi bağırsak iltihabına yol açtığını keşfetti. (5)
Son olarak mikrobiyotada yer alan bakteri türlerinin koruyucu etkisinden bahsetmek istiyorum. Bacteroides türleri insan bağırsağında yaşayan baskın bakteri gruplarından biridir. Bir araştırmada, Bacteroides türlerinin genomları incelendi ve ilginç bir sonuca ulaşıldı. Birçok Bacteroides türü, bir insan proteini ile ortak küçük bir parçaya sahip bir proteini ifade etmektedir. Araştırmacılar, bu bağırsak mikrobiyal proteininin, bizim öz proteinlerimizi taklit ederek (moleküler taklit) bağırsak mikrobiyotasını ve bizim hücrelerimizi otoimmün saldırılardan koruduğu sonucuna ulaştı. (6)
Tek yolunuz bilim olsun!
KAYNAKLAR
1- Mikrobiyota – Ed Yong syf. 310
2- Abraham, C., & Medzhitov, R. (2011). Interactions Between the Host Innate Immune System and Microbes in Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology, 140(6), 1729–1737. doi:10.1053/j.gastro.2011.02.012
3- Thaiss, C. A., Zmora, N., Levy, M., & Elinav, E. (2016). The microbiome and innate immunity. Nature, 535(7610), 65–74. doi:10.1038/nature18847
4- Artis, D., & Spits, H. (2015). The biology of innate lymphoid cells. Nature, 517(7534), 293–301. doi:10.1038/nature14189
5- https://medicalxpress.com/news/2015-04-immune-cells-beneficial-bacteria.html
6- Hebbandi Nanjundappa, R., Ronchi, F., Wang, J., Clemente-Casares, X., Yamanouchi, J., Sokke Umeshappa, C., … Santamaria, P. (2017). A Gut Microbial Mimic that Hijacks Diabetogenic Autoreactivity to Suppress Colitis. Cell, 171(3), 655–667.e17. doi:10.1016/j.cell.2017.09.022
7- Abbas Temel İmmünoloji – Abul K. Abbas
Kaynak - tekyolbilim
